Foxo1抑制剂，CAS:836620-48-5
是forkhead box O类转录因子1（FoxO1; HepG2细胞中IC50 = 33nM）的有效抑制剂。用AS-1842856抑制FoxO1介导的反式激活导致剂量依赖性的葡萄糖 - 6磷酸酶（G6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）mRNA的表达，并抑制大鼠肝癌Fao细胞和2型糖尿病（T2DM）小鼠模型的葡萄糖生成。 AS-1842856还抑制3T3-L1前脂肪细胞分化并减少脂肪细胞中的脂滴生长。
生物活性
| 产品描述 | AS1842856是具有细胞可透性的抑制剂，抑制Foxo1的转录活性，IC50=33 nM。AS1842856可直接结合活化Foxo1，但不结合Ser256位磷酸化的Foxo1。 | ||
|---|---|---|---|
| 靶点 |
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| 体外研究 | AS1842856通过直接与Foxo1结合，抑制了Foxo1所介导的反式激活。在瞬时转染了Foxo1表达载体的HepG2细胞中，AS1842856有效地抑制了Foxo1介导的启动子活性，这一具有剂量依赖性的效果类似于胰岛素处理效果。0.1 μM AS1842856分别抑制了3% Foxo3a-和20% Foxo4-介导的启动子活性。相反地，Foxo1介导的启动子活性降低了70%。Foxo1 抑制剂AS1842856可能通过降低G6Pase和PEPCK的mRNA水平，抑制内源性G6Pase和PEPCK活性，这可能抑制Fao细胞中葡萄糖的生成。 | ||
| 体内研究 | 对患有糖尿病的db/db突变小鼠施以口服AS1842856，通过抑制肝脏糖异生相关基因，导致其空腹血糖值大幅度下降。正常小鼠口服AS1842856后则无此影响。处理以AS1842856还会抑制由于注射丙酮酸酯（正常小鼠以及db/db小鼠）所引起的血糖水平的上升。 |
| 浓度溶剂体积(DMSO)质量 | 1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.8787 mL | 14.3935 mL | 28.7869 mL |
| 5 mM | 0.5757 mL | 2.8787 mL | 5.7574 mL |
| 10 mM | 0.2879 mL | 1.4393 mL | 2.8787 mL |
| 50 mM | 0.0576 mL | 0.2879 mL | 0.5757 mL |
细胞实验
大鼠肝癌Fao细胞在含有5.5mM葡萄糖和10％FBS的DMEM中培养。 使用葡萄糖CII-测试试剂测量葡萄糖生产速率。 简而言之，在用浓度的胰岛素或AS1842856处理18小时后，将细胞用PBS洗涤三次。 然后将细胞在葡萄糖生产缓冲液（不含葡萄糖的DMEM，pH 7.4，含有20mM丙酮酸钠，无酚红）中的5％CO2中于37℃孵育3小时[1]。 仅供参考。
动物实验
将AS1842856溶于6％环糊精用于口服给药。 丙酮酸或葡萄糖耐量试验在7至9周龄的雄性小鼠中进行。 在三个时间点（上午8点，下午6点，和第二天上午8点）将小鼠口服AS1842856溶于6％环糊精或载体（仅6％环糊精）。 zui初给药后取出食物并在整个研究期间禁食（禁食26小时）[1]。仅供参考。
化学数据
| 分子量 | 347.38 |
|---|---|
| 化学式 | C18H22FN3O3 |
| CAS号 | 836620-48-5 |
| 稳定性 | 3 years -20°C powder |
| 别名 | N/A |
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